Chuan Qin et al.

L’athérosclérose peut entrainer une sténose des artères de gros calibre irriguant le cerveau, la carotide notamment. Il s’agit d’une cause fréquente d'accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu. Comprendre les mécanismes reliant l'athérosclérose à l'AVC est essentiel pour développer des stratégies thérapeutiques appropriées. Dans cette étude, les auteurs montrent qu’un miRNA exosomal (contenu dans des exosomes) nommé par les auteurs « Novel-3 », est spécifiquement up-régulé dans le plasma de patients d’AVC secondaire à une sténose athéroscléreuse. Novel-3 est principalement exprimé dans les macrophages spumeux (« foam cells »)  et son expression est corrélée à la fragilité des plaques athéroscléreuses chez les patients subissant une endartériectomie carotidienne. En explorant la fonction de Novel-3 dans un modèle murin d'ischémie cérébrale, les auteurs rapportent que Novel-3 aggrave la lésion ischémique en ciblant les cellules microgliales et les macrophages exprimant la molécule IBA-1 dans les régions péri-infarctus. Au plan mécanistique, Novel-3 augmente la ferroptose et la neuroinflammation en interagissant avec la striatine (STRN) et en régulant négativement la voie de signalisation PI3K–AKT, une cible de la rapamycine. Bloquer l'activité de Novel-3 ou surexprimer STRN induit des effets neuroprotecteurs dans des conditions ischémiques.

Victor Fattori et al.

L'endométriose est une maladie inflammatoire gynécologique invalidante et douloureuse qui touche jusqu'à 15 % des femmes et des hommes transgenres. Les traitements actuels sont inefficaces pour une proportion importante de patients, soulignant la nécessité de nouvelles thérapies offrant des bénéfices à long terme. Les nocicepteurs libèrent des neuropeptides, tels que CGRP, connus pour moduler les réponses immunes. En utilisant des échantillons de huit patientes atteintes d'endométriose et un modèle murin non chirurgical de la maladie, les auteurs ont découvert que le CGRP et son récepteur, RAMP-1, sont fortement exprimés dans les lésions d'endométriose, chez la souris et l’humain. Chez la souris, l’ablation des nocicepteurs réduit la douleur, le recrutement des monocytes et la taille des lésions d’endométriose. Le CGRP modifie le phénotype des macrophages en les orientant vers un phénotype favorisant l’endométriose. Les macrophages stimulés par la voie CGRP-RAMP-1 présentent une efférocytose altérée et favorisent une croissance accrue des cellules endométriales. Le traitement avec des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration, qui bloquent la signalisation CGRP-RAMP1, réduit l’hyperalgésie mécanique, la douleur spontanée et la taille des lésions.

Athena Boutou et al.

Les données présentées dans cet article montrent que, chez la souris, la remyélinisation corticale est favorisée par le KO microglial du récepteur au TNF-alpha TNFR1. Elle est également promue par l'inhibition pharmacologique de la forme soluble du TNF-alpha et l’inhibition pharmacologique du récepteur de l'interleukine-1 (IL-1R). Ces manipulations génétiques ou pharmacologiques induisent la maturation de cellules microgliales ayant engagé un programme d’activation pathologique (DAM pour « disease-associated microglia ») conduisant ainsi à leur hyperactivation, une augmentation de leur taille, une capacité accrue à phagocyter les débris myéliniques. En résultent une remyélinisation corticale et une récupération motrice améliorée. L'analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») révèle que l'inhibition de TNF soluble renforce les signatures microgliales réparatrices associées à la voie IL-10 tout en empêchant les signatures délétères liées à l'IL-1. L'analyse longitudinale du transcriptome cérébral tout au long de la maladie montre que le KO microglial de TNFR1 autorise une récupération plus précoce. Enfin, chez l’humain, la signalisation d’aval IL-1/IL-18/caspase-11 sont identifiées dans les cellules microgliales au sein de lésions démyélinisantes humaines.

Yuting Ma et Guido Kroemer

Bien qu'il existe peu de preuves directes indiquant que le stress affecte l'incidence du cancer, des analyses épidémiologiques humaines et des modèles murins ont montré que le stress influence l'évolution, la dissémination et les résultats thérapeutiques des néoplasies. L'expérience et la réponse aux facteurs de stress physiologiques et psychologiques peuvent déclencher des altérations neurologiques et endocriniennes, influençant les cellules malignes (y compris les cellules souches cancéreuses), les cellules stromales et les cellules immunitaires du microenvironnement tumoral, ainsi que des facteurs systémiques dans le macroenvironnement tumoral. Il est important de noter que différentes catégories de modifications neuroendocriniennes induites par le stress et pouvant réguler les réponses immunitaires, ont été mises en évidence au cours des dernières années. De nombreuses molécules immunomodulatrices associées au stress peuvent remodeler les réponses antitumorales, qu’elles soient naturelles ou induites par la thérapie, en engageant leurs récepteurs correspondants sur les cellules immunitaires. De plus, le stress peut entraîner une reprogrammation métabolique systémique ou locale et modifier la composition du microbiote gastro-intestinal, ce qui peut moduler indirectement l'immunité antitumorale. Dans cet article, les auteurs explorent et synthétisent les données de la littérature relatives aux circuits complexes qui lient le stress aux perturbations du dialogue tumeurs – système immunitaire. Les implications thérapeutiques de ces liens sont exposées.  

Amy F. Lloyd et al.

Dans cette étude, s’appuyant sur l’analyse par spectrométrie de masse quantitative à haute résolution, un jeu complet de données protéomiques a été obtenu à partir de cellules microgliales humaines ou murines. Au total, plus de 11 000 protéines réparties dans six sous-populations de cellules microgliales ont été mises en évidence. Bien que les cellules microgliales partagent une signature commune de plus de 5 600 protéines, des différences fondamentales sont observées en fonction des espèces et des conditions de culture. La microglie de souris se distingue par l’abondance de protéines associées à l'inflammation et à la maladie d'Alzheimer. Par ailleurs, les auteurs identifient des différences caractérisant les conditions ex vivo vs in vitro ainsi que des signatures protéomiques liées à la synthèse des protéines, au métabolisme, à l’expression de marqueurs microgliaux et aux récepteurs impliqués dans la perception du microenvironnement. La culture des cellules microgliales induit une augmentation rapide de la croissance cellulaire, du contenu protéique et de l'expression des protéines inflammatoires. Ces caractéristiques observées in vitro sont perdues lorsque les cellules sont greffées dans le cerveau de souris et réintègrent leur environnement natif. Les cellules microgliales dérivées de cellules souches embryonnaires humaines et greffées dans le cerveau de souris adoptent un profil protéique très similaire à celui des cellules microgliales dérivées du cerveau humain. Ces données constituent une ressource précieuse et montrent qu’en ce qui concerne l’étude des cellules microgliales, le choix du système modèle impacte considérablement les résultats obtenus.