Renzo Mancuso et al.

Dans cette étude, les auteurs ont généré des cellules microgliales humaines dérivant de cellules souches embryonnaires et les ont greffés dans le cerveau de souris App^NL-G-F. L’analyse par RNA-seq sur cellule unique a montré que les profils transcriptomiques de ces cellules étaient similaires à ceux de la microglie de souris. Toutefois, l’expression de gène du complexe majeur d'histocompatibilité était plus prononcée dans la microglie humaine, témoignant possiblement de la présentation d'antigènes dérivant des plaques amyloïdes. Ces profils sont modifiés par différentes manipulations génétiques de la microglie humaine (délétion de TREM2 ou APOE, introduction de polymorphismes de l’APOE ou du variant pathogène TREM2R47H).

Edward N. Wilson et al.

Dans cet article, les auteurs montrent que chez la souris, le KO Trem1 prévient les changements liés à l'âge dans le métabolisme myéloïde, l'inflammation et la fonction mnésique hippocampique chez les souris. Le KO de Trem1 prévient différentes altérations liées à l’âge : déficit mnésique, neuroinflammation, modifications métaboliques des cellules myéloïdes, déficit en ribose 5-phosphate In vitro, la microglie Trem1 KO est résistante aux dysfonctions bioénergétiques induites par les oligomères d'amyloïde-β42. Dans le modèle murin 5XFAD, l'haplo-insuffisance en Trem1 prévient la perte de mémoire spatiale, préserve la morphologie microgliale homéostatique, réduit la dystrophie neuritique et diminue l’amplitude des altérations transcriptomiques microgliales. De la même façon, chez les souris APPSwe vieillissantes, la déficience en Trem1 prévient le déclin de la mémoire hippocampique tout en restaurant la fonction mitochondriale au niveau synaptique et l'absorption cérébrale de glucose. Enfin, dans les cerveaux post-mortem de patients atteints de maladie d'Alzheimer, TREM1 co-localise avec les cellules Iba1+ autour des plaques amyloïdes et son niveau d’expression est corrélé à la gravité clinique et neuropathologique de la maladie d'Alzheimer.

Lalit Kaurani et al.

Dans cette étude, les auteurs ont analysé le mirnome dans le sang et les cerveaux post-mortem de patients atteints de schizophrénie. Ils ont observé que l'expression de miR-99b-5p est régulée à la baisse dans le cortex pré-frontal et dans le sang des patients. Chez la souris, un knock-down de miR-99b-5p conduit à un phénotype similaire à la schizophrénie, accompagné de processus inflammatoires impliqués dans l'élagage microglial des synapses. L’effet régulateur exercé par miR-99b-5p sur les fonctions microgliales nécessite la protéine de liaison à l'ADN Zbp1, que les auteurs identifient comme une nouvelle cible de miR-99b-5p. Des oligonucléotides antisens bloquant Zbp1 préviennent les anomalies induites par un knock-down de miR-99b-5p.

Jakob Hartmann et al.

L’autophagie sécrétoire (AS) est une modalité particulière de l'autophagie conduisant au relargage dans le milieu extracellulaire du contenu des vésicules d’autophagie. Dans cette étude, les auteurs s’intéressent aux liens entre processus neurodégénératifs et AS. Leurs résultats montrent que les voies de signalisation Ska2 et Fkbp5 régulent l’AS dans le système nerveux central de souris. Ska2 inhibe la libération d'IL-1β dépendante de l'AS en contrecarrant la fonction de Fkbp5. Le knock-down de Ska2 dans l’hippocampe de souris mâles induit une hyperactivation de l'AS, entraînant une neuroinflammation et un processus neurodégénératif se traduisant par une atrophie hippocampique complète en six semaines. L'hyperactivation de l'AS augmente la libération d'IL-1β et contribue à une boucle d’amplification inflammatoire impliquant l’inflammasome NLRP3 et la neurotoxicité médiée par la Gasdermin D. Par ailleurs, les analyses d'expression protéique et de co-immunoprécipitation réalisées sur des prélèvements humains post-mortem démontrent que l'AS est hyperactive dans la maladie d'Alzheimer.

Yen-Zhen Lu et al.

Cette étude montre que l'ablation du nocicepteur NaV1.8 altère la réparation des plaies cutanées et la régénérescence musculaire près d'une lésion tissulaire aiguë. Au plan mécanistique, les auteurs montrent que les terminaisons nociceptives instruisent les cellules immunitaires par l'intermédiaire du neuropeptide CGRP. En se liant au récepteur RAMP1, le CGRP inhibe le recrutement des neutrophiles, monocytes et macrophages, tout en favorisant leur mort cellulaire et leur élimination par efférocytose. Par ailleurs, le CGRP induit une polarisation des macrophages vers un phénotype promoteur de la réparation. Les effets du CGRP sur les neutrophiles et les macrophages impliquent la libération de thrombospondine-1 exerçant en retour des effets autocrines et/ou paracrines. Enfin, chez les souris dépourvues des nocicepteurs et chez les souris diabétiques atteintes de neuropathie périphérique, l'administration de CGRP accélère la guérison des plaies et favorise la régénérescence musculaire.