John F. Tuddenham et al.

 Les auteurs de cette étude ont réalisé une analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») sur 215 680 cellules microglies humaines provenant de 74 donneurs vivants atteints de diverses maladies neurologiques et issues de différentes régions du système nerveux central (SNC). Deux grandes catégories de signatures métaboliques (métabolisme oxydatif et métabolisme des alcaloïdes hétérocycliques) sont observées ainsi que des sous-ensembles de signatures (sous-populations) associées à la présentation antigénique, à la motilité et à la prolifération. Certains sous-ensembles spécifiques sont enrichis en gènes de susceptibilité aux maladies neurodégénératives ou correspondent à des programmes d’activation microgliale associés aux maladies. L’existence de ces sous-populations microgliale est validée à l'aide d'une méthode combinant RNAscope et immunofluorescence, ainsi qu'avec la technique MERFISH à haute dimension. En exploitant cet ensemble de données comme ressource de classification, les auteurs démontrent également la relevance des modélisations in vitro utilisant des cellules microgliales dérivant de cellules souches pluripotentes induites (iPSC pour « induced pluripotent stem cells »). Enfin, les auteurs identifient des composés capables d’induire in vitro les profils moléculaires caractérisant certains sous-types microgliaux. C’est le cas notamment de la camptothécine, qui régule à la baisse la signature des sous-types enrichis dans les maladies et à la hausse une signature précédemment associée à la maladie d'Alzheimer.

James L. Ross et al.

Les gliomes pédiatriques de haut grade (GPHG) présentent des mutations d’histones spécifiques à leur localisation (gliome hémisphérique vs gliome diffus de la ligne médiane) et qui sont mutuellement exclusives. En utilisant des modèles murins immunocompétents de GPHG génétiquement induits, les auteurs montrent que les cellules myéloïdes représentent la principale population cellulaire infiltrante non néoplasique. L’analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq »), la cytométrie en flux et l'immunohistochimie mettent en évidence des populations hétérogènes de cellules myéloïdes, façonnées par les mutations d’histones portées par les cellules tumorales et la localisation anatomique des tumeurs. Les auteurs montrent que l’ensemble de ces cellules myéloïdes présentent un phénotype et des caractéristiques moléculaires « immunopermissives » (favorables à la croissance tumorale), que ce soit dans des échantillons murins ou humains de GPHG. Cette caractéristique est plus marquée pour les gliomes diffus de la ligne médiane porteurs de la mutation K27M sur l’histone H3.3 (mutation H3.3K27M), gliomes les plus agressifs. Le KO des gènes de chémokines Ccl8 et Ccl12 entraine une réduction de l’infiltration myéloïde et une augmentation de l'infiltration lymphocytaire intratumorale, conduisant à une survie accrue des souris porteuses de tumeurs. L'inhibition pharmacologique des récepteurs de chimiokines CCR1 et CCR5 prolonge également la survie et réduit l'infiltration myéloïde.

Armin Bayati et al.

Les corps de Lewy (CL) et les inclusions d’α-synucléine dans les neurones dopaminergiques sont deux anomalies neuropathologiques caractéristiques de la maladie de Parkinson.  Dans cette étude, les auteurs montrent qu’en condition inflammatoire, des inclusions similaires à des CL sont observables dans des neurones dopaminergiques  humains dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et exposés à des fibrilles préformées d'α-synucléine. La formation de CL n’est possible qu’en présence de cytokines pro-inflammatoires (interféron-γ ou IL-1β ) ou lorsque les neurones sont co-cultivés avec des cellules microgliales activées. L'exposition à l'interféron-γ altère la fonction lysosomale dans les neurones dopaminergiques, contribuant ainsi à la formation de CL. La réduction de l'expression de LAMP2 ou l'inactivation du gène codant pour la β-glucocérébrosidase (GBA), en conjonction avec l'administration de fibrilles préformées, est suffisante pour induire la formation d'inclusions de type CL. Enfin, les auteurs rapportent que dans les neurones dopaminergiques dérivés d’iPSC , les inclusions de type CL sont liées à une structure membranaire, suggérant qu'elles ne sont pas limitées au compartiment cytoplasmique mais pourraient être formées via un processus autophagique dysfonctionnel. Les données présentées dans cet article indiquent que le dysfonctionnement lysosomal déclenché par le système immunitaire pourrait contribuer au développement des anomalies neuropathologiques observées dans la maladie de Parkinson.

Junjie Cheng et al.

La kinase PLK2 est une sérine/thréonine protéine kinase associée à la régulation de la plasticité synaptique et à la duplication des centrioles. Dans cette étude, les auteurs montrent que le KO ou l’inhibition de PLK2 atténue l'expression microgliale de facteurs pro-inflammatoires induits par le lipopolysaccharide (LPS) via la voie IKKβ-NFκB. La protéine HSP90α, un régulateur de l'activité de l'IKKβ, est identifiée comme un nouveau substrat de PLK2. Le KO ou l'inhibition pharmacologique de HSP90α abolit l’effet activateur de PLK2 sur l'activité transcriptionnelle de NF-κB et l'activation microgliale qui en découle. De plus, l'analyse phosphoprotéomique identifie les acides aminés Ser252 et Ser263 sur HSP90α comme de nouvelles cibles de phosphorylation de PLK2. Enfin, dans un modèle murin de la maladie de Parkinson (PD) induit par injection intracérébrale de LPS, le KO conditionnel de PLK2 dans les cellules microgliales améliore de manière spectaculaire la neuroinflammation et la perte en neurones dopaminergiques.

Sofia P. das Neves et al.

Cette étude rapporte les effets engendrés par une ablation génétiquement déterminée des vaisseaux lymphatiques méningés, chez des souris adultes. Des altérations du transcriptome des cellules gliales sont observées suivies d'une réduction du nombre d'oligodendrocytes matures et de certaines espèces lipidiques cérébrales. Ces altérations sont accompagnées de modifications de l'immunité adaptative méningée et de l'activation des cellules myéloïdes du cerveau. En situation de démyélinisation expérimentale, le dysfonctionnement des lymphatiques méningés s’accompagne d’un état d'immunosuppression qui induit un retard de la régénérescence myélinique et une perte axonale. Les déficits en oligodendrocytes matures et l'inflammation neurogliale secondaires à une altération des fonctions lymphatiques méningées peuvent être entièrement reproduites chez des souris immunocompétentes. Enfin, dans le liquide céphalo-rachidien de patients atteints de sclérose en plaques, notamment pendant les poussées cliniques, on observe des taux réduits de VEGF-C, un facteur de croissance de vaisseaux lymphatiques. Ce résultat indique possiblement une dysfonction des vaisseaux méningés chez ces patients. L’ensemble de ces données montre que les lymphatiques méningés régulent la fonction des oligodendrocytes et la myélinisation cérébrale, ce qui pourrait avoir des implications dans le cadre des maladies démyélinisantes chez l’humain.