Francesco Limone et al.

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est un trouble neurodégénératif caractérisé par une perte progressive de la fonction motrice liée à la dégénérescence des cellules de Betz (neurones du cortex moteur primaire à projection extra-télencéphalique). Afin d’identifier les propriétés moléculaires uniques qui expliqueraient la susceptibilité particulière des cellules de Betz à ce processus neurodégénératif, les auteurs de cette étude ont réalisé le séquençage ARN sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») de 79 169 noyaux provenant des cellules corticales de patients SLA ou de sujets témoins. Chez les patients comme chez les individus non affectés, les résultats montrent une expression significativement plus élevée de gènes de susceptibilité à SLA dans les cellules de Betz comparé aux autres cellules corticales. Dans les cellules de Betz issus de patients, on observe également une expression augmentée de gènes impliqués dans l'homéostasie protéique et dans les réponses au stress. Une régulation négative des gènes de myélinisation est également observée dans les oligodendrocytes des patients ainsi qu’une régulation positive de gènes signant un état réactif du système endolysosomal dans la microglie.

Alicia Bedolla et al.

Bien que la signalisation TGF-β soit essentielle aux fonctions microgliales, la source cellulaire de TGF-β1 et sa régulation spatiale restent peu connues dans le système nerveux central adulte. Dans cette étude, le KO conditionnel de Tgf-b1 dans les cellules microgliales entraîne une activation microgliale caractérisée par un profil transcriptomique dyshoméostatique similaire à ce qui peut être observé en situation pathologique ou durant le vieillissement. Le Tgfb1 exerce donc des effets autocrines sur les cellules microgliales. De façon intéressante, le KO microglial de Tgf-b1 altère le profil transcriptomique des astrocytes de la même façon qu’une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS). Enfin, le KO microglial en mosaïque de Tgf-b1 induit des déficits cognitifs montrant l’impact de la régulation spatiale du Tgf-b1.

Faith Brennan et al.

Dans les suites d’une lésion médullaire sévère, on observe un remodelage des réseaux synaptiques conduisant à un dysfonctionnement du système nerveux autonome. En conséquence, des stimuli viscéraux ou somatiques, normalement inoffensifs déclenchent une activation incontrôlée des réflexes sympathiques spinaux. Les mécanismes conduisant à la formation de circuits sympathiques hyperexcitables restent inconnus. En analysant un modèle murin de traumatisme médullaire, les auteurs de cette étude ont observé que les cellules microgliales entourent les interneurones glutamatergiques actifs, coordonnent une synaptogenèse excitatrice multi-segmentaire et favorisent l'expansion de réseaux sympathiques anormaux qui impactent les fonctions immunitaires, neuroendocrines et cardiovasculaires. La déplétion des cellules microgliales prévient la restructuration inadaptée des réseaux autonomes médullaires et permet de réduire la dysréflexie autonome et l'immunosuppression qui en découle. A l’inverse, le repeuplement microglial chez des souris dépourvues de microglie rétablit une dysautonomie pathologique. Au plan moléculaire, ce remodelage synaptique anormal requière l’activité du récepteur myéloïde Trem2 et l'expression neuronale du canal calcique dépendant du voltage α2δ-1.

Janaki Manoja Vinnakota et al.

L'immunothérapie anti-PD-1 peut provoquer des événements indésirables de nature immunitaire au sein du système nerveux central (CNS-irAEs pour « central nervous system immune-related adverse events »). Dans cette étude, les auteurs rapportent que le traitement anti-PD-1 chez la souris induit une signature morphologique et moléculaire d’activation microgliale, caractérisée notamment par l’expression de molécules du MHC de classe II. Les auteurs montrent par ailleurs que les déficits neurocognitifs induit par traitement anti-PD1 chez la souris surviennent indépendamment des lymphocytes T, des lymphocytes B et des cellules Natural Killer. Des analyses, transcriptomiques et protéomiques montrent que les anticorps anti-PD1 agissent directement sur les cellules microgliales et induisent l’activation de la tyrosine kinase Syk. L'inhibition de Syk réduit l'activation de la microglie et améliore les fonctions cognitives sans compromettre les effets thérapeutiques de l’immunothérapie anti-PD1 dans un modèle murin de mélanome. Enfin, les auteurs rapportent les résultats d’analyses réalisées sur des tissus cérébraux issus d'une cohorte de patients traités par un anticorps anti-PD-1. L’imagerie par cytométrie de masse révèle que chez ces sujets, le traitement anti-PD-1 a induit une expression accrue de marqueurs d’activation microgliale.

Yue Chen et al.

Dans ce travail, des indicateurs fluorescents de l'ATP ont permis d’identifier des dynamiques spatio-temporelles sélectives de l'ATP, appelées Inflares, chez des souris adultes soumises à des lésions cérébrales. Les Inflares sont libérés par les astrocytes et agissent comme des représentations internes de lésions cérébrales. Les Inflares encodent l'intensité et la position des lésions par des changements de fréquence du relargage de l’ATP. Ces informations sont ensuite décodées par les cellules microgliales, entraînant des modifications de leur état d'activation. Ainsi, bloquer les Inflares dans un modèle murin d’accident vasculaire cérébral réduit les dommages secondaires et améliore la récupération fonctionnelle.