Muhammad Ali et al.

Les auteurs ont réalisé une analyse protéomique du liquide céphalorachidien (LCR) sur une vaste cohorte de patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA) à différents stades d'évolution. Ils ont identifié 2 029 protéines uniques, dont 865 (43 %) avaient déjà été répertoriées, et 1 164 (57 %) sont inédites dans le contexte de la MA. Les protéines identifiées se regroupent en quatre trajectoires temporelles distinctes, prédites par analyse bioinformatique et couvrant le continuum évolutif de la MA. Ces protéines sont impliquées dans des voies biologiques spécifiques : - Stades précoces : mort neuronale, apoptose et phosphorylation de la protéine tau, - Stades intermédiaires : dysrégulation de la microglie et dysfonctionnement endolysosomal ; plasticité cérébrale et longévité - Stades tardifs : communication entre la microglie et les neurones. Grâce au machine learning, les auteurs ont développé et validé des modèles prédictifs hautement précis et reproductibles (aire sous la courbe [AUC] > 0,90), permettant d'anticiper la positivité des biomarqueurs de la MA ainsi que le statut clinique des patients. Ces modèles peuvent également identifier les individus susceptibles de développer la maladie.

Ning LIU et al.

L’itaconate, un métabolite produit par l’enzyme aconitate décarboxylase 1 codé par le gène IRG1, est un régulateur métabolique clé des cellules immunitaires, en particulier dans les macrophages et la microglie. Dans cette étude, les auteurs ont exploré le rôle de la voie IRG1/itaconate dans la régulation de la bioénergétique microgliale et la réponse inflammatoire dans un modèle murin de traumatisme crânien (TBI pour « traumatic brain injury ») par lésion corticale contrôlée. Ils ont observé une augmentation rapide mais transitoire de la glycolyse, associée à une perturbation prolongée du métabolisme mitochondrial microglial. Bien que l'expression du gène Irg1 soit augmentée, la quantité d’itaconate dans la microglie diminuait après le traumatisme. L’invalidation spécifique du gène Irg1 dans la microglie a exacerbé ces altérations métaboliques, accentué la réaction pro-inflammatoire et aggravé la mort neuronale et les déficits neurologiques à long terme. L’administration de 4-octyl itaconate (OI) a permis de restaurer l'utilisation et le métabolisme oxydatif du glucose, de la glutamine et des acides gras, améliorant ainsi la bioénergétique microgliale après TBI. Le traitement par OI a également réduit l’activation pro-inflammatoire, limité la neurodégénérescence et amélioré les scores neurologiques à long terme.

Shirin Schneeberger et al.

Les auteurs montrent que dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer (MA), les souris APPPS1, et chez des patients atteints de MA, les récepteurs à l’IL-12 sont exprimés principalement par les neurones et les oligodendrocytes. Les transcrits du récepteur à l’IL-23, cytokine fonctionnellement proche de l’IL-12, sont à peine détectables. La délétion du récepteur à l’IL-12 dans les cellules neuroectodermiques améliore la pathologie de la MA chez les souris APPPS1, alors que la délétion des récepteurs à l’IL-23 n’a aucun effet. Chez les souris APPPS1, la délétion de gènes impliqués dans la signalisation IL-12 permet à elle seule d’inverser la perte des oligodendrocytes matures, restaurer l’homéostasie de la myéline, limiter la perte en interneurones et normaliser les fonctions phagocytaires de la microglie.

Rocio Vicario et al.

L’histiocytose à cellules de Langerhans (LCH pour « Langerhans cell histiocytosis ») et la maladie d’Erdheim-Chester (ECD pour « Erdheim-Chester disease ») sont des pathologies clonales affectant les cellules myéloïdes clonales et qui sont associées à des mutations activant la voie des MAP kinases. Ces pathologies provoquent des altérations cérébrales de type neurodégénératif. Dans cet article, les auteurs identifient des clones microgliaux mutants chez des patients atteints de LCH ou d’ECD, présentant ou non des signes d’atteinte neurologique. Ces clones sont associés à une microgliose, une astrocytose et une perte neuronale, principalement dans les noyaux gris du rhombencéphale. Chez les patients ayant la plus longue évolution de la maladie, l’apparition de symptômes neurologiques est corrélée à la taille des clones exprimant PU.1 (p = 0,0003), suggérant une phase de neurodégénérescence infraclinique.

L’analyse par barcoding moléculaire montre que l’origine des clones pourrait provenir de l’hématopoïèse médullaire ou du sac vitellin, selon les patients. Dans un modèle murin, les auteurs rapportent que la topographie des lésions semble liée à un avantage prolifératif local des clones microgliaux. La déplétion microgliale via un inhibiteur du récepteur CSF1R permet de limiter la perte neuronale et d’améliorer la survie dans ce modèle murin.

Ces résultats caractérisent une maladie neurodégénérative associée à une prolifération clonale de la microglie inflammatoire. La longue phase préclinique autorise une fenêtre thérapeutique avant l’apparition d’une perte neuronale irréversible.

Francisco Javier Rodriguez-Baena et al.

À l’aide de modèles précliniques et d’analyses transcriptomiques unicellulaires, les auteurs identifient un mécanisme favorisant l’immunité antitumorale dans les métastases cérébrales de mélanome. Ils démontrent que l’activation de la voie Rela/NF-κB dans la microglie favorise la progression des métastases cérébrales du mélanome. Le ciblage de cette voie permet une reprogrammation de la microglie vers un phénotype pro-inflammatoire favorisant la présentation antigénique, renforçant l’immunité antitumorale et réduisant la charge métastatique cérébrale. De plus, les auteurs rapportent que chez l’humain, les marqueurs de microglie pro-inflammatoire dans les métastases cérébrales du mélanome sont associés à une meilleure réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. L’inhibition de la voie Rela/NF-κB chez la souris améliore l’efficacité de ces thérapies dans le cerveau.