Astrid M. Alsema et al.

Afin de comprendre l’initiation et la progression des lésions dans la sclérose en plaques (SEP), les auteurs de cette étude ont analysés par transcriptomique spatiale différents compartiments des lésions et du pourtour des lésions de substance blanche (SB) ou de substance grise (SG) chez les patients atteints de SEP. Au niveau de la SB, une signature des bordures de lésions actives est identifiée. L’identification de signatures spécifiques de chaque compartiment étudié (cœur des lésions, bordures des lésions, région péri-lésionnelle et substance blanche d’apparence normale) et de chaque type de cellules gliale (astrocytes, oligodendrocytes, microglie) permettent de déduire des scénarii d’évolutions des lésions. Cette analyse permet notamment de prédire les mécanismes sous-tendant l’évolution de la SB d'apparence normale vers des lésions actives ou mixtes (actives/inactives).

Shuai Ma et al.

Les auteurs de cette étude ont utilisé la transcriptomique spatiale pour analyser de façon détaillée les modifications génomiques associées au vieillissement physiologique dans 9 tissus chez des souris mâles. Ils montrent l’existence de zones sensibles à la sénescence (SSS) qui se caractérisent par une désorganisation structurelle et par la présence, au pourtour de ces zones, d’agrégats de cellules exprimant des immunoglobulines. A l’échelle protéique, on observe que les immunoglobulines de type G (IgG) s’accumulent dans les tissus vieillissants, chez la souris et chez l’homme, suggérant que l'élévation anormale des IgGs pourrait constituer une caractéristique du vieillissement physiologique. Les auteurs montrent par ailleurs que les IgGs peuvent induire un état d’activation macrophagique et microgliale favorisant la sénescence des tissus au sein desquels ils résident. Enfin, la réduction ciblée des IgGs atténue le vieillissement dans divers tissus chez les souris mâles.

Daniel Zucha et al.

Le rôle des cellules non neuronales dans la résolution d’un accident vasculaire cérébral ischémique reste peu compris. Afin de décrypter les processus moléculaires et cellulaires clés survenant après une ischémie cérébrale, les auteurs de cette étude ont réalisé un profilage transcriptomique spatial à l’échelle de la cellule unique sur des cerveaux de souris mâles à différents temps de la première semaine post-ischémie. Les altérations transcriptomiques corticales sont caractérisées par une inflammation et une mort cellulaire au cœur de la lésion, ainsi que par la formation d'une cicatrice gliale orchestrée par plusieurs types cellulaires en périphérie de lésion. Au sein de cette cicatrice gliale, les auteurs mettent en évidence le rôle majeur de la voie ApoE-Trem2 dans la modulation de l’activation microgliale. Pour chacune des trois principales populations gliales (astrocytes, oligodendrocytes et microglie), les auteurs rapportent des programmes d’activation et des états inflammatoires, semblables à ce qui est observé dans un contexte neurodégénératif. De façon surprenante, le spectre des états d’activation/sous-populations oligodendrocytaires suggère que dans la phase post-ischémique, les oligodendrocytes répondent activement à l’environnement neuroinflammatoire et le modulent. Ces résultats sont corroborés par l’analyse d’autres ensembles de données transcriptomiques spatiales provenant de différents modèles murins de lésion cérébrale ischémique.

Pacific Huynh et al.

Le sommeil est essentiel à la santé cardiovasculaire. Cependant, les circuits reliant les pathologies cardiovasculaires et le sommeil sont encore mal compris. Dans cet article, les auteurs rapportent que, chez les humains et les souris, les monocytes sont activement recrutés vers le cerveau après un infarctus du myocarde (IDM) et y favorisent le sommeil, ce qui régule négativement l’activité du système nerveux sympathique, limitant ainsi l'inflammation et promouvant la guérison. Plus spécifiquement, après un IDM, les microglies recrutent rapidement les monocytes circulants vers le noyau ventro-latéral postérieur (VLP) du thalamus via les plexus choroïdes, où ils sont reprogrammés pour produire la molécule pro-inflammatoire TNF-α. Dans le VLP thalamique, le TNF-α dérivant des monocytes interagit avec des neurones glutamatergiques exprimant le récepteur Tnfrsf1a ce qui induit une augmentation de l’abondance du sommeil lent et de son impact cardiovasculaire (diminution de la pression artérielle et du rythme cardiaque). Perturber le sommeil après un IDM aggrave la fonction cardiaque, réduit la variabilité de la fréquence cardiaque et entraîne une tachycardie ventriculaire spontanée. Après un IDM, perturber ou réduire le sommeil en manipulant la signalisation TNF au niveau des neurones glutamatergiques du VLP induit un accroissement des effets cardiotoniques et immunostimulants du système sympathique. En particulier, les monocytes exprimant le récepteur β2-adrénergique adoptent un phénotype pro-chimiotactique augmentant leur capacité migratoire. L’ensemble de ces données montrent qu’après une lésion cardiaque, une régulation cardiogénique du sommeil est mise en place, qui restreint l’activité du système  sympathique, limitant ainsi l'inflammation et les dommages du tissu cardiaque.

Seiji Kaji et al.

Les auteurs de cette étude ont généré des souris transgénique knock-in exprimant APOE marqué par HaloTag® et ont optimisé les protocoles expérimentaux de purification biochimique d'APOE. Cette approche a permis d’identifier des agrégats fibrillaires d'APOE chez des souris présentant une amyloïdose à amyloïde-β (Aβ) ainsi que dans des autopsies de cerveaux de patients atteints de maladie d’Alzheimer (MA). Ces agrégats d'APOE, marqués positivement par des colorants révélant la présence de feuillets β, ont déclenché la formation d’agrégats d’Aβ dans le système endo-lysosomal des cellules microglies. Ce processus est influencé par le métabolisme lipidique microglial et la voie de signalisation JAK/STAT. Sur la base de ces observations, nous proposons un modèle dans lequel l’endocytose et l’agrégation d'APOE par les cellules microgliales initie la formation de plaques Aβ.

Jerika J. Barron et al.

Dans ce travail, les auteurs démontrent que chez les souris en développement, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2 pour « type 2 innate lymphoid cells ») et la cytokine principale qu’elles sécrètent, l'interleukine-13 (IL-13), agissent directement sur les interneurones inhibiteurs et augmentent la densité des synapses inhibitrices. Durant le développement cérébral, les ILC2 colonisent les méninges et y sécrètent de l’IL-13. Dépléter les ILC2 ou inhiber la signalisation induite par l'IL-13 dans les interneurones entraine une réduction des synapses corticales inhibitrices, alors que les synapses excitatrices sont préservées. À l’inverse, les ILC2 et l'IL-13 suffisent pour augmenter le nombre de synapses inhibitrices. Par ailleurs, l'absence de cette voie de signalisation conduit à des altérations spécifiques des interactions sociales. Ces données définissent un circuit neuro-immunitaire de type 2 qui, dès le début de la vie, façonne le développement des synapses inhibitrices et le comportement.

Min Woo Kim et al.

Les auteurs de cet article rapportent la mise en évidence d’un répertoire endogène de peptides du soi auto-régulateurs, dérivés du système nerveux central (SNC) et présentés dans le contexte des molécules du MHC de classe II, au niveau des zones aux frontières du SNC. En situation physiologique, ces peptides auto-régulateurs sont associées aux molécules MHC de classe II tout le long du trajet des vaisseaux lymphatiques cérébraux, depuis les méninges vers les ganglions lymphatiques cervicaux drainants. En situation neuro-inflammatoire, cependant, la présentation de ces peptides auto-régulateurs par les molécules MHC de classe II est réduite. En augmentant la présentation de ces peptides auto-régulateurs, on induit une population de cellules T CD4+ suppressives qui contrôlent l'auto-immunité dans le SNC de manière dépendante de CTLA-4 et du TGF-β.