Yang Zhang et al.

Les auteurs ont analysé un modèle de lésion sur organoïdes cérébraux associant neurones, astrocytes et cellules microgliales humaines.  Une technique d’imagerie biphotonique sans marquage et l’analyse des miRNA a permis de caractériser les interactions métaboliques entre cellules gliales et neurones sur une période de 72 heures après lésion. Les résultats montrent que la glycolyse, la synthèse de NADP et de glutathion, ainsi que la synthèse et l’oxydation des acides gras, sont mobilisées dans les cellules gliales pour atténuer l’impacts des augmentations initiales de la phosphorylation oxydative et de l’oxydation des acides gras dans les neurones.

Nishith R. Reddy et al.

Les auteurs de cette étude ont modifié des lymphocyte T CD4 en leur intégrant des récepteurs Notch synthétiques (synNotch) qui déclenchent la production de molécules anti-inflammatoires en réponse à un antigène. Un vaste éventail de programmes suppressifs a ainsi été testé et a permis d’identifier le programme CD4 dans le contexte d’une cytotoxicité médiée par des T CD8. Ce programme associe la production combinée de facteurs anti-inflammatoires (interleukine-10, TGF-β1, PDL1) et de récepteurs éponge (« sinks ») pour les cytokines pro-inflammatoires (sous-unité CD25 du récepteur à l’interleukine-2). Ces cellules T suppressives synthétiques ont protégé des transplants de cellules bêta soumise aux effets cytotoxiques de lymphocytes T-CD8, sans pour autant induire d’immunosuppression systémique.

Alessandro Matera et al.

Le gène INPP5D (inositol polyphosphate-5-phosphatase D), qui code pour la phosphatase lipidique SH2-containing inositol polyphosphate 5-phosphatase 1 (SHIP1), est associé au risque de maladie d’Alzheimer (MA). En combinant des approches de perte de fonction in vivo et la protéomique, les auteurs montrent que les souris dépourvues de SHIP1 microgliale affichent des signatures moléculaires altérées et une augmentation de l’élimination synaptique médiée par le système du complément. Par ailleurs, lorsque le KO de SHIP1 microgliale est réalisé aux stades précoces de la période postnatale (mais pas à des stades ultérieurs) ces souris développent des déficits cognitifs à l’âge adulte.

Subash Chand Verma et al.

Cette étude analyse le rôle du peptide antimicrobien cathelicidine dans le développement de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), un modèle murin de la sclérose en plaques (SEP). A un stade précoce de la maladie, les neutrophiles recrutés dans le système nerveux central produisent des NETs (« neutrophil extracellular traps ») riches en cathelicidine, et qui sont nécessaires à l’initiation de l’EAE. La cathelicidine associée aux NETs stimule la production d’IL-6 par les cellules dendritiques via la voie cGAS/STING, favorisant ainsi une réponse Th17 encéphalitogène. Cependant, à un stade plus avancé de la maladie, les neurones expriment également la cathelicidine et l’invalidation neuronale du gène codant pour la cathelicidine entraine une exacerbation de la maladie. Par ailleurs une injection locale du peptide 1-39 de la cathelicidine, au pic de l’EAE, favorise la rémission.

Milos S. Simic et al.

Pour concevoir des cellules capables de cibler spécifiquement le système nerveux central (SNC), les auteurs ont identifié des antigènes extracellulaires spécifiques du SNC, notamment des composants de la matrice extracellulaire du SNC et des molécules de surface exprimées par les neurones ou les cellules gliales. Des récepteurs Notch synthétiques, conçus pour détecter ces antigènes, ont ensuite été utilisés pour programmer des cellules T capables d'induire l'expression de molécules thérapeutiques uniquement dans le cerveau. Ces cellules T ciblant le SNC et exprimant des récepteurs antigéniques chimériques (CAR), ont efficacement éliminé les tumeurs cérébrales primaires ou secondaires sans induire de réactions croisées en dehors du SNC. À l'inverse, des cellules ciblant le SNC et délivrant localement la cytokine immunosuppressive interleukine-10 ont amélioré les symptômes dans un modèle murin de neuroinflammation.