Si Wang et al.

Des données antérieures publiées par les auteurs de cet article ont montré que le Bvax, une thérapie vaccinale basée sur l’injection de lymphocyte B préalablement activés in vitro, exerce des effets thérapeutiques dans différents modèles précliniques de glioblastome (GBM). Dans la présente étude, les auteurs ont réalisé des analyses immunoprotéomiques et des tests fonctionnels sur des modèles murins de GBM et des échantillons de patients atteints de GBM. Les résultats montrent que, dans les modèles murins, BVax se distribue dans tout le microenvironnement tumoral du GBM (TME pour « tumoral micro-environment ») puis se différencie en plasmoblastes (= précurseur du plasmocyte) producteurs d'anticorps. Les analyses protéomiques indiquent que les anticorps produits par BVax présentent une réactivité unique, ciblant principalement des facteurs associés à la motilité cellulaire et à la matrice extracellulaire. Ces anticorps inhibent des processus critiques tels que la migration et l'invasion des cellules de GBM. De tels résultats fournissent des informations précieuses sur le potentiel thérapeutique des anticorps dérivés de BVax chez les patients atteints de GBM. Ces données ouvrent une nouvelle voie dans l'immunothérapie du GBM.

Rita Milazzo et al.

Des stratégies de thérapie génique basées sur l’utilisation de cellules microgliales-like comme vecteur cellulaire sont actuellement à l’étude pour le traitement des maladies neurodégénératives. Dans ce travail, les auteurs ont tenté de déterminer les conditions expérimentales optimales pour la génération in vivo de cellules microgliales-like à partir de cellules souches hématopoïétiques (CSH). La comparaison de différentes sous-populations de CSH et de différentes voies d’administration montre que l'environnement du système nerveux central favorise l'expansion, la distribution et la différenciation microgliale-like de CSH transplantées in situ. Dans le modèle murin 5xFAD de maladie d’Alzheimer, la transplantation intracérébrale de CSH modifiées pour surexprimer TREM2 réduit la neuroinflammation, prévient l'agrégation de l'amyloide β et améliore les performances mnésiques.

Siting Gan et al.

Le développement de métastases cérébrales dépend de l’adaptation des cellules tumorales au microenvironnement cérébral.  Afin de mieux comprendre les premières étapes régissant la colonisation cérébrale des cellules tumorales, les auteurs de cet article ont étudié deux sources fréquentes de métastases cérébrales : les cancers du sein « triple négatif » (TNBC pour « triple negative breast cancer ») et les cancers du sein HER2+  (HER2BC pour « HER2+ breast cancer »). En utilisant des modèles murins et des échantillons de tissus humains, les auteurs rapportent que ces types de tumeurs colonisent le cerveau en induisant des architectures tumorales distinctes ainsi que des interfaces stromales et des programmes autocrines spécifiques. Les cellules tumorales de TNBC ont tendance à former des gaines périvasculaires avec des contacts diffus avec les astrocytes et les cellules microgliales. A l’opposé, les cellules tumorales de HER2BC forment des sphéroïdes compacts, stimulés par la production autonome de tenascine C, repoussant les cellules stromales à la périphérie. L’analyse par RNA-seq sur cellule unique (« single-cell RNA-seq ») révèle qu’au niveau du microenvironnement tumoral ces architectures s’accompagnent de réponses cellulaires distinctes. De façon intéressante, dans les deux types de métastases, les programmes d’activation microgliaux présentent des similarités avec ceux de la maladie d’Alzheimer et sont caractérisés par l'engagement d’AXL, le récepteur à la molécule GAS6.

Spencer S. Watson et al.

Dans des modèles précliniques, des travaux antérieurs ont montré que cibler les cellules myéloïdes cérébrales (microglie et macrophages associés aux tumeurs) via une inhibition du récepteur CSF-1R permettait une régression des tumeurs établies de glioblastome (GBM), chez la souris. Cependant, des récidives étaient observées chez environ 50 % des souris dans des analyses à long terme. De façon intéressante, ces récidives étaient systématiquement associées à des cicatrices fibreuses. Dans la présente étude, les auteurs montrent qu’une telle réponse fibrotique est observée dans des échantillons tumoraux issus de patients présentant une récidive de GBM. De la même façon, une réponse fibrotique est observée après plusieurs thérapies anti-glioblastome dans différents modèles précliniques. Des analyses multi-omiques du microenvironnement tumoral post-traitement démontrent que les zones fibreuses sont des niches favorisant la survie tumorale, encapsulant les cellules gliomateuses survivantes, favorisant leur dormance et inhibant la réponse immunitaire. Cette fibrose est induite par des cellules périvasculaires de type fibroblaste, activées par la signalisation TGF-β et la neuroinflammation. L'inhibition combinée de la voie TGF-β et de l’inflammation permet de réduire la fibrose associée au traitement anti-CSF-1R et améliore significativement la survie chez la souris.

Meeki Lad et al.

 Dans cet article, les auteurs montrent que, dans un modèle murin de glioblastome (GBM), les neutrophiles associés aux tumeurs (TAN pour « tumor-associated neutrophils ») présentent des caractéristiques morphologiques, phénotypiques et fonctionnelles de cellules dendritiques. Ces TAN sont notamment capables de présenter des peptides exogènes dans le contexte des molécules du MHC de classe II, d’activer les lymphocytes T et d’inhiber la croissance tumorale in vivo. Dans des prélèvements GBM issus de patients, l’analyse de trajectoire sur des données single-cell RNA-seq (RNA-seq sur cellule unique), identifie un phénotype « hybride », cellule dendritique-neutrophile, qui correspond à un programme d’activation (= état de polarisation) distinct des TAN cytotoxiques classiques. L’analyse de trajectoire indique également que ces TAN hybrides se différencient à partir de précurseurs locaux. Des expériences de transplantation de lambeaux osseux crâniens traçables et d’ablation médullaire ciblée, démontrent que les os de la voûte crânienne (le calvarium) forment une source de cellules myéloïdes présentatrices d'antigènes, dont les TAN. Ces cellules myéloïdes sont nécessaires à l’induction de l’activité cytotoxique et de la mémoire lymphocytaires T. Chez la souris, l’administration intracalvariale d’un agent augmentant l’extravasation des neutrophiles, l’antagoniste de CXCR4 AMD31000 (nom commercial : Plerixafor®), se traduit par une augmentation de la survie dans un essai préclinique.