Kyungdeok Kim et al.

Les vaisseaux lymphatiques méningés jouent un rôle essentiel dans le turn-over du liquide céphalorachidien. Des études antérieures ont montré qu’un dysfonctionnement des lymphatiques méningés entraîne des altérations comportementales et cognitives mais les mécanismes neuronaux sous-jacents restent mal compris. Dans cette étude, les auteurs démontrent qu’un dysfonctionnement prolongé des lymphatiques méningés perturbe l’équilibre entre les signaux synaptiques excitateurs et inhibiteurs dans le cortex, entraînant un déficit des fonctions mnésiques. Ces modifications synaptiques sont médié par la microglie via une augmentation de l’expression du gène de l’interleukine 6 (Il6). La restauration de la fonction lymphatique méningée chez des souris âgées permet d’inverser les altérations synaptiques et comportementales associées à l’âge.

Zonghua Li et al.

L’apolipoprotéine E (APOE) est le principal gène associé au risque de maladie d'Alzheimer (MA). Comparé à l'allèle commun APOE3, l'allèle APOE4 augmente ce risque tandis que l’allèle APOE2 le réduit. Dans cette étude, les auteurs ont réalisé une analyse par RNA-seq sur cellule unique à partir de prélèvements post-mortem de cortex temporaux issus de patients atteints de MA et porteurs d’APOE2, APOE4 ou APOE3.  Les résultats montrent que les altérations transcriptomiques associées à la MA sont fortement dépendantes du génotype APOE. Comparés aux témoins, les sujets porteurs de l’allèle APOE2 présentent une activation des voies synaptiques et de la myélinisation associée au maintien de l’intégrité synaptique et myélinique au niveau protéique. Ces mêmes voies sont inhibées chez les homozygotes APOE3, entraînant une réduction des protéines synaptiques et de myélinisation. Chez les porteurs de l’allèle APOE4, les neurones excitateurs présentent une diminution des voies synaptiques similaire à celle observée chez les APOE3, tandis que les oligodendrocytes présentent une activation des voies de myélinisation comparable aux APOE2. Les niveaux de protéines synaptiques et de myélinisation restent inchangés ou augmentés. Toutefois, chez les porteurs de l’allèle APOE4, la microglie affiche une signature pro-inflammatoire accrue et une réponse amoindrie à l’amyloïde-β.

Jessica C. Hargarten et al.

Il est crucial de développer des thérapies pour réduire la neuroinflammation après la résolution d’infections aiguës du système nerveux central (SNC). C’est le cas en particulier pour les patients atteints de méningo-encéphalite cryptococcique non associée au VIH et compliquée par un syndrome inflammatoire post-infectieux.

Afin d’identifier des cibles thérapeutiques exploitables, des analyses transcriptomiques ont été effectuées sur des échantillons de liquide céphalo-rachidien de patients. Ces analyses ont révélé une prédominance de la voie JAK/STAT  dans les signatures géniques neuro-inflammatoires. Des modèles murins de syndrome inflammatoire post-méningo-encéphalite cryptococcique ont confirmé cette prédominance et ont permis de démontrer, grâce au traitement par l’inhibiteur de la voie JAK ruxolitinib, l’implication essentielle de cette voie dans la pathologie. L’administration de ruxolitinib a amélioré les marqueurs de dommages neuronaux, réduit l’activation des cellules T et myéloïdes, et favorisé la récupération pondérale des souris.

Sur la base de ces résultats, un premier essai clinique chez l’homme a été mené sur des patients atteints de syndrome inflammatoire post-méningo-encéphalite cryptococcique (référence NIH de l’essai : NCT00001352). Le traitement par ruxolitinib chez six patients s’est révélé bien toléré et a entraîné une réduction des biomarqueurs inflammatoires ainsi qu’une amélioration des images cérébrales.

Itay Raphael et al.

Dans cette étude, les auteurs ont séquencé les TCR de lymphocytes T infiltrant les tumeurs (TILs pour « tumor-infiltrating lymphocytes ») chez des sujets porteurs de tumeurs cérébrales pédiatriques, première cause de mortalité liée au cancer chez l’enfant. Ils montrent qu’un indice de clonalité des lymphocytes T peut être un indicateur pronostique, une clonalité plus élevée étant associée à de meilleurs résultats cliniques. De plus, l’identification de groupes de similarité au regard des TCR a permis d’identifier des sous-groupes de patients présentant des associations spécifiques avec certains gènes HLA. L’analyse computationnelle de ces clusters a permis de caractériser les antigènes et peptides tumoraux ciblés par ces TILs. Ces résultats ont ensuite été validés fonctionnellement par des tests de stimulation des lymphocytes T in vitro. Cette étude propose un cadre pour la prédiction des antigènes tumoraux basé sur l’analyse in situ et in silico des TCR des TILs, ouvrant ainsi la voie à de nouvelles approches en immunothérapie pour les tumeurs cérébrales pédiatriques.

Kaicheng Xu et al.

Les auteurs ont développé une stratégie innovante, sans recours à des cellules ni à des médicaments, visant à renforcer sélectivement l’innervation sensitive endogène afin de moduler la réponse immunitaire et favoriser la réparation des tissus.

Pour cela, ils ont conçu un phage bifonctionnel portant à la fois un peptide ciblant spécifiquement les nerfs sensitifs et un peptide capable de se lier à la sous-unité β du facteur de croissance nerveux (β-NGF). Ces phages doublement modifiés capturent le β-NGF endogène et ciblent les nerfs sensitifs, favorisant ainsi l’innervation tissulaire. Dans le cadre de la régénération osseuse, l’utilisation d’hydrogels chargés en phages de ce type , a permis une croissance rapide des nerfs sensitifs dans les zones de défect osseux. Sur le plan mécanistique, cette stimulation de l’innervation a facilité la polarisation des macrophages vers un phénotype M2 via la voie Sema3A/XIAP/PAX6, réduisant ainsi le ratio M1/M2 et favorisant la résorption de l’inflammation locale. Ces résultats démontrent l’efficacité d’une approche novatrice exploitant l’innervation sensitive pour améliorer la régénérescence tissulaire et agir sur l’inflammation locale.