Xiaodan Hu et al.

MEF2C est une molécule de point de contrôle immunitaire régulant l'activation des microglies. Dans cet article, les auteurs montrent que les cellules microgliales humaines dérivées de cellules iPSC déficientes en MEF2C (MEF2C−/−) présentent une suractivation après stimulation par le LPS, reproduisant des programmes d’activation obsérvés dans divers troubles neuroinflammatoires. Un criblage à haut débit a identifié le BMS265246, un inhibiteur de CDK2, comme capable d’inhiber ce processus de suractivation.

Au plan mécanistique, MEF2C régule la transcription de p21 et inhibe ainsi la dégradation de la protéine du rétinoblastome (RB) médiée par CDK2. Il en résulta une inhibition de la translocation nucléaire de NFκB. In vivo, le traitement par BMS265246 atténue considérablement la suractivation microgliale et les comportements de type trouble du spectre autistique chez des souris déficientes en Mef2c.

Matija Zelic et al.

L’analyse par scRNA-seq de moelles épinières de patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA) a permis d’identifier différents phénotypes gliaux caractérisés notamment par une augmentation de l'expression des marqueurs inflammatoires et d'activation gliale. De nombreux signaux convergent vers RIPK1 et la voie de mort cellulaire nécroptotique.

Chez les souris SOD1 G93A, le blocage de RIPK1 a retardé l'apparition des symptômes et des déficits moteurs tout en modulant les réponses gliales. De plus, dans un modèle de triple culture cellulaires (motoneurones - astrocytes - microglie) dérivées de cellules iPSC humaines, les auteurs ont identifié des biomarqueurs potentiels sécrétés lors de l’activation de RIPK1 in vitro. Ces molécules biomarqueurs sont modulées par l’inhibition de RIPK1 lorsque ces triples cultures sont stimulées avec du liquide céphalorachidien (LCR) de patients atteints de SLA.

Zili Xie et al.

Le système nerveux entérique détecte la pression luminale afin de réguler le péristaltisme de manière indépendante des inputs extrinsèques des systèmes nerveux central et périphérique. Dans cet article, les auteurs démontrent que le capteur mécanique Piezo1 est exprimé et fonctionnel dans les neurones entériques cholinergiques. La stimulation optogénétique des neurones cholinergiques Piezo1+ induit la motilité colique, tandis qu’une déficience en Piezo1 réduit l'activité neuronale cholinergique et ralentit le péristaltisme. De plus, l'absence de Piezo1 dans les neurones cholinergiques entériques abolit l'accélération de la motilité gastro-intestinale induite par l'exercice. Par ailleurs, les résultats révèlent que dans un modèle de colite inflammatoire expérimentale, l’expression de Piezo1 par les neurones entériques joue un rôle essentiel dans la limitation de l'inflammation et des lésions tissulaires.

Adam P. Jones et al.

La neurofibromatose de type II (également connue sous le nom de schwannomatose liée à la NF2) est une maladie rare caractérisée par la croissance de multiples néoplasmes du système nerveux, notamment le schwannome vestibulaire bilatéral (VS). Ces tumeurs se distinguent par une infiltration leucocytaire étendue dont le rôle physiopathologique est peu connu.

Dans cette étude, les auteurs ont réalisé une analyse en cytométrie de masse par imagerie (IMC) sur des échantillons de schwannomes vestibulaires annotés cliniquement et provenant de patients atteints de schwannomatose liée à NF2. Cette étude a mis en évidence l'hétérogénéité des populations des cellules néoplasiques, des cellules myéloïdes et des cellules T coexistant dans des niches histologiques distinctes au sein des tumeurs.

Ces résultats suggèrent des modes de régulation des cellules T dépendants du microenvironnement dans les schwannomes vestibulaires liés à NF2, ouvrant ainsi la perspective de thérapies ciblant le microenvironnement tumoral.

Tyler P. Molitor et al.

Les études d’association pangénomique (GWAS) ont identifié un allèle hypomorphe protecteur de TYK2 , l’allèle P1104A, dans la sclérose en plaques (SEP). Les auteurs ont utilisé des inhibiteurs de TYK2 capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique (cTYK2i), ainsi qu’un inhibiteur de TYK2 restreint au système périphérique (pTYK2i ; BMS-986165), afin de dissocier les effets de l'inhibition centrale de TYK2 dans divers modèles de neuroinflammation.

Alors que pTYK2i a montré peu d'effet, cTYK2i a réduit le score clinique, l'infiltration intra-tissulaire des cellules lymphoïdes et les niveaux de cytokines/chimiokines dans un modèles d’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE). L'activation microgliale a été atténuée dans la moelle épinière des souris EAE traitées par cTYK2i et le taux circulant de molécule NFL a diminué dans le plasma et le liquide céphalo-rachidien. De plus, cTYK2i s'est révélé protecteur dans un modèle murin de sclérose en plaques primaire progressive (PPMS) médiée par des anticorps. Enfin, les auteurs démontrent que l'inhibition de TYK2 exerce un effet puissant sur un sous-ensemble spécifique d'astrocytes activés, appelés astrocytes interféron-réactifs.