Lin Wang et al.

Afin d’identifier les altérations génomiques induites par l’âge, les auteurs ont réalisé une analyse par transcriptomique spatiale sur des cerveaux de souris jeunes, d’âge moyen et âgées. Ils ont identifié sept régions distinctes au plan transcriptomique. Toutes ces régions présentent une augmentation liée à l’âge des ARNm liés à l’inflammation et une diminution des ARNm associés aux fonctions synaptiques. De manière notable, les faisceaux de fibres de la substance blanche présentent les altérations les plus marqués, avec des effets particulièrement prononcés chez les femelles. Les signatures inflammatoires révèlent plusieurs processus concomitants : activation des cellules microgliales, astrogliose, activation du complément et infiltration de cellules myéloïdes. Des analyses par immunofluorescence et IRM quantitative ont confirmé l’interaction physique entre les cellules microgliales activées et les faisceaux de fibres, ainsi qu’une réduction de la myéline chez les souris âgées. Des analyses in silico ont permis d’identifier les facteurs de transcription candidats susceptibles d’influencer ces changements.

Zhen Tang et al.

Les auteurs démontrent que STING (Stimulator of Interferon Genes) orchestre une signature génomique neuroinflammatoire dans trois modèles murins distincts de maladies de surcharge lysosomale (LSD) : Galctwi/twi, Ppt1−/−, et Cln7−/−. Dans les cerveaux de souris Galctwi/twi, STING module dans les cellules microgliales l’expression de gènes lysosomaux régulés par le facteur de transcription TFEB.  Au plan mécanistique, les auteurs montrent que l’activation de STING induit la déphosphorylation de TFEB, sa translocation nucléaire et la régulation positive de l’expression des gènes lysosomaux – un processus indépendant de la signalisation immunitaire. L’axe STING-TFEB favorise la réparation des lysosomes.

Pan Wang et al.

Les auteurs ont utilisé la technique de transcriptomique spatiale  Stereo-seq, combinée au scRNA-seq pour examiner les changements d'expression génique et de composition cellulaire dans l'hippocampe humain, chez des sujets atteints ou non de la maladie d'Alzheimer (MA). La cartographie transcriptomique, avec une précision unicellulaire, a révélé la spécificité spatiale de différentes altérations associées à la MA :

1. régulation positive des gènes liés à l'élagage des synapses (« synaptic pruning ») dans la fimbriae des patients MA, avec une communication perturbée entre la microglie et les astrocytes, ce qui conduit probablement à une structure synaptique désorganisée.
2. augmentation globale de la production d'énergie dans la région de la corne d’Amon (CA), avec des variations entre sous-régions.
3. éduction significative du nombre de neurones CA1, tandis que les neurones CA4 restent intacts, probablement en raison d’un programme transcriptomique local conférant une résilience cellulaire.
4. dépôt de plaques amyloïde-bêta (Aβ) dans les régions CA1 et stratum lucidum, radiatum et moleculare.

L'intégration de la carte Stereo-seq avec la coloration Aβ révèle un enrichissement séquentiel des cellules microgliales et des astrocytes autour des plaques Aβ. En parallèle, les auteurs montrent que dans le sang des patients atteints de MA, on observe une réduction des vésicules extracellulaires dérivées du cerveau, transportant la cholécystokinine (CCK) et la protéine de myéline périphérique 2 (PMP2).

Xin Feng et al.

La thérapie de la maladie d'Alzheimer (MA) pourrait bénéficier d'approches optimisées pour inhiber la neuroinflammation. Les inhibiteurs de la kinase pro-inflammatoire PKR, activée par l'ARN double-brin (dsRNA), ont montré de l'efficacité dans les modèles de la MA, mais leur utilité est limitée par de nombreux effets secondaires indésirables. Dans cette étude, les auteurs ont ciblé PKR dans deux modèles murins de la MA en utilisant des ARN circulaires contenant de courtes régions à double brin (ds-cRNAs). Cette approche est similaire à celle précédemment utilisée par les auteurs pour cibler PKR dans des modèles de psoriasis. Les données présentées montrent que l'injection intra-hippocampique de ces ds-cRNAs, ciblant les neurones et les microglies via un virus adéno-associé (AAV), réduisent efficacement l'activité de PKR, diminue la neuroinflammation et les plaques d'amyloïde-β, avec une toxicité minimale. Lorsqu'ils sont administrés par injection intraveineuse d'AAV modifié traversant la barrière hémato-encéphalique, ces ds-cRNAs exercent un effet neuroprotecteur et améliorent les capacités d'apprentissage spatial et mnésique dans les modèles murins de la MA. Ces effets thérapeutiques persistent pendant au moins six mois après une seule administration.

Guiping Kong et al.

Les traumatismes de la moelle épinière (SCI pour « spinal cord injury ») affectent de plus en plus les individus âgés, où l'incapacité fonctionnelle et la mortalité sont les plus élevées. Cependant, les mécanismes sous-jacents liés au vieillissement restent mal compris. Dans cette étude, les auteurs montrent que les lymphocyte T natural killer  (NKTC pour « natural killer T-cells ») colonisent la moelle épinière humaine et murine d’individus âgés et prolifèrent in situ après une lésion tissulaire de la moelle. Les cellules NKTC s'accumulent dans la moelle épinière via la signalisation CXCR6 et CXCL16, et y prolifère de façon clonale en interagissant avec les cellules myéloïdes exprimant le MHC-I. Les cellules NKTC exprimant Nkg7 perturbent la guérison de lésions tissulaires impliquant de façon prépondérante les cellules myéloïdes. La délétion de Nkg7 chez la souris inhibe la dégranulation des cellules NKTC et normalise le phénotype des cellules myéloïdes, favorisant ainsi la réparation tissulaire et l'intégrité axonale. De plus, l'utilisation d'anticorps monoclonaux neutralisant les cellules T CD8+ après une lésion médullaire traumatique améliore la récupération neurologique en favorisant la réparation tissulaire.