Yeojung Koh et al.

Les auteurs démontrent que la 15-hydroxyprostaglandine déshydrogénase (15-PGDH), une enzyme qui dégrade les éicosanoïdes et d’autres médiateurs anti-inflammatoires, est enrichie dans les cellules myéloïdes associées à la barrière hémato-encéphalique (BHE). Son expression est fortement augmentée dans des modèles humains et murins de la maladie d’Alzheimer (MA), de traumatisme crânien (TC), ainsi que lors du vieillissement, un autre facteur de risque majeur de la MA. Cette augmentation pathologique de la 15-PGDH est corrélée à un stress oxydatif important, à des processus neuroinflammatoires, à une neurodégénérescence et une détérioration structurale marquée de la BHE, caractérisée par un gonflement des pieds astrocytaires et une altération fonctionnelle. L’inhibition pharmacologique ou le KO de la 15-PGDH dans des modèles de MA et de TC réduit fortement les dommages oxydatifs et la neuroinflammation tout en restaurant l’intégrité de la BHE. Cette inhibition bloque la neurodégénérescence et préserve les fonctions cognitives à un niveau indiscernable de celui des témoins sains. Fait notable, ces effets neuroprotecteurs dans la MA sont obtenus sans affecter la pathologie amyloïde, révélant ainsi un mécanisme non canonique de traitement. Enfin, dans une lignée murine de microglie exposée à des oligomères de bêta-amyloïde, plusieurs substrats anti-inflammatoires dégradés par la 15-PGDH démontrent un effet protecteur majeur.

Priya Prakash et al.

Dans cette étude, les auteurs montrent que les cellules microgliales forment des gouttelettes lipidiques (GL) en réponse à une exposition à la bêta-amyloïde (Aβ). La quantité de GL augmente à mesure que l’on s’approche des plaques amyloïdes, tant dans les cerveaux de patients atteints de MA que dans le modèle murin 5xFAD. Les cellules microgliales chargées de GL présentent une plus faible capacité à phagocyter la bêta-amyloïde. Des analyses lipidomiques révèlent une baisse des acides gras libres (FFA) et une augmentation des triacylglycérols (TG), signant une transition métabolique clé à l’origine de la formation des GL. L’enzyme diacylglycérol O-acyltransférase 2 (DGAT2), qui convertit les FFA en TG, favorise la formation de GL dans la microglie. Son expression est augmentée dans les cerveaux de souris 5xFAD et de patients atteints de MA. Le ciblage pharmacologique de DGAT2 améliore l’élimination de la bêta-amyloïde par la microglie, réduit la charge en plaques amyloïdes et limite les dommages neuronaux chez les souris 5xFAD.

Sara I. Graves et al.

Les auteurs avaient antérieurement démontré que l’élimination ciblée des cellules sénescentes prévient la neurodégénérescence chez les souris mutantes tau (MAPTP301S;PS19). Dans cette étude, ils montrent que le KO de p16Ink4a  gène médiateur de la sénescence, suffit à atténuer les signatures de sénescence chez les souris PS19. Les phénotypes associés à la maladie — incluant la neuroinflammation, la protéine tau phosphorylée, la neurodégénérescence et les troubles cognitifs — sont atténués en l’absence de p16Ink4a. De plus, les cerveaux des souris PS19 présentent des altérations neurovasculaires dépendantes de p16Ink4a, telles que la dilatation des vaisseaux, une densité vasculaire accrue, des anomalies de la matrice extracellulaire des cellules endothéliales et une dépolarisation des pieds astrocytaires.

Enfin, la suppression ciblée de p16Ink4a dans les cellules endothéliales et les cellules microgliales permet à elle seule d’atténuer un grand nombre de ces anomalies.

Jing Liu et al.

Les auteurs rapportent que la bêta-amyloïde (Aβ) induit une diminution de l’expression de TMEM119 dans la microglie. Le KO de TMEM119 aggrave la progression de la maladie d’Alzheimer (MA) dans le modèle murin 5×FAD. TMEM119 se lie aux oligomères de Aβ et recrute le récepteur des lipoprotéines de faible densité 1 (LRP1), qui dégrade en retour TMEM119. Cependant, la surexpression microgliale de TMEM119 améliore les fonctions phagocytaires de la microglie et atténue les déficits cognitifs chez les souris 5×FAD. L’administration des molécules pharmacologiques Kartogenin et SRI-011381, augmentent l’expression de TMEM119, favorise l’élimination de la bêta-amyloïde et améliore les fonctions cognitives chez des souris modèles de MA, même à un stade intermédiaire de la maladie.

Anna C. Geraghty et al.

Les auteurs montrent, dans des modèles murins, que la thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR) pour les cancers du système nerveux central (SNC) comme pour ceux ne touchant pas le SNC altère les fonctions cognitives et induit une réponse immunitaire persistante dans le SNC. Cette réponse est caractérisée par une activation des cellules microgliales dans la substance blanche, une expression de chimiokines par la microglie, ainsi qu’une élévation des cytokines et chimiokines dans le liquide céphalorachidien (LCR). L’homéostasie des oligodendrocytes et la neurogenèse de l’hippocampe s’en trouvent perturbées. Une déplétion transitoire des cellules microgliales ou un blocage du récepteur de chimiokines CCR3  permet de restaurer les fonctions des oligodendrocytes ainsi que les performances cognitives. Ces observations sont confirmées par des analyses scRNA-seq réalisées chez des patients ayant reçu une thérapie par cellules CAR T.